Болезнь Гоше

Болезнь Гоше — наиболее частая форма наследственных ферментопатий, объединенных в группу лизосомных болезней накопления.

Клиника\Симптомы

В основе заболевания — наследственный дефицит активности E-глюкоцереброзидазы — лизосомного фермента. Болезнь Гоше была впервые описана в 1882 г. французским медиком P. C. E. Gaucher, который идентифицировал патогномоничные для данного заболевания клетки-макрофаги, накапливающие липиды, позднее названные клетками Гоше.

Болезнь Гоше встречается с частотой от 1:40 000 до 1: 60 000 у представителей всех этнических групп; в популяции евреев Ашкенази частота этого заболевания достигает 1: 450.

Болезнь Гоше входит в группу аутосомно-рецессивных заболеваний. В основе болезни — мутации гена глюкоцереброзидазы. К настоящему времени известно более 450 мутаций различных мутаций гена ГЦБ (GBA), отвечающих за развитие заболевания, из которых 4 являются наиболее частыми и составляют около 90 % всех мутаций в популяции пациентов с болезнью Гоше. Присутствие двух мутантных аллелей гена (гомозиготное наследование) ассоциируется со снижением (или отсутствием) каталитической активности глюкоцереброзидазы. Отсутствие или низкая активность кислой E-глюкоцереброзидазы приводят к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления, или клеток Гоше, — крупные элементы, размером от 20 до 100 мкм с небольшим, эксцентрично расположенным ядром и обильной цитоплазмой, имеющей типичный «сморщенный» или полосатый вид.

Классификация:

В соответствии с наличием и особенностями вовлечения ЦНС выделяются три типа болезни Гоше:

  • тип I — характеризуется отсутствием неврологических проявлений;
  • тип II (острый нейронопатический) — встречается у детей раннего возраста, отличается прогрессирующим течением и тяжелым поражением ЦНС, ведущим к летальному исходу: больные редко доживают до возраста 2 лет;
  • тип III (хронический нейронопатический) — объединяет более разнородную группу больных, у которых неврологические осложнения могут проявляться как в раннем, так и в подростковом возрасте. Симптомы поражения ЦНС могут включать глазодвигательную апраксию (нарушение целенаправленных произвольных движений глазного яблока) или сходящееся косоглазие, атаксию, потерю интеллекта, нарушения чувствительности.

Клиническая картина:

  • Тип I — наиболее частый клинический вариант болезни Гоше и встречается как у детей, так и взрослых. Средний возраст больных в момент манифестации заболевания варьирует от 30 до 40 лет. Спектр клинических проявлений очень широкий — от бессимптомного (10–25 % всех больных) до тяжелого течения: массивная гепато- и спленомегалия, глубокая анемия и тромбоцитопения, выраженное истощение и развитие тяжелых осложнений (геморрагии, инфаркты селезенки, деструкция костей). В промежутке между этими полярными клиническими группами находятся больные с умеренной гепатоспленомегалией и почти нормальным составом крови, с поражением костей или без него. Основные (или типичные) клинические проявления болезни Гоше включают сплено- и гепатомегалию, цитопению и поражение костей. Степень спленомегалии варьирует в широких пределах (от 5- до 80-кратного увеличения, масса — от 300 г до 10 кг). При УЗИ селезенки могут определяться очаговые поражения, обусловленные перенесенными ранее инфарктами, большинство из которых протекает бессимптомно.

Гепатомегалия наблюдается у 80–90 % пациентов с болезнью Гоше I типа. Объем печени увеличивается в 2–4 раза, что значительно меньше, чем степень увеличения селезенки. От 30 до 50 % больных имеют небольшое повышение активности сывороточных аминотрансфераз, обычно до 2 норм, остальные показатели функции печени, как правило, не страдают. Стандартная биопсия печени всегда обнаруживает клетки Гоше, которые содержатся в виде агрегатов в синусоидах или диффузно распределены во всех зонах и дольках, представленных в биоптате.

Наиболее частым и ранним проявлением цитопенического синдрома служит тромбоцитопения, сопровождающаяся спонтанным геморрагическим синдромом в виде подкожных гематом, кровоточивости слизистых оболочек и длительными кровотечениями после малых оперативных вмешательств. Позднее развиваются анемия и нейтропения.

Поражение костей характеризуется исключительной вариабельностью проявлений — от бессимптомной остеопении и колбообразной деформации дистальных отделов бедренных костей (так называемые колбы Эрленмейера) до тяжелейшего остеопороза с множественными патологическими переломами. Накопление клеток Гоше в костях сопровождается потерей костной ткани (очаговая или диффузная остеопения), остеосклерозом и ишемическими (аваскулярными) некрозами. При биопсии костей обнаруживается повышенное количество остеокластов, усиленная резорбция трабекулярных поверхностей, инфильтрация макрофагами с характерной морфологией клеток Гоше. Поражение костно- суставной системы зачастую представляет основную клиническую проблему и может проявляться хронической болью, патологическими переломами или тяжелыми эпизодами «костных кризов», которые характеризуются подострым началом (от 12 до 36 ч), сильнейшей оссалгией, локальной припухлостью и лихорадкой, что зачастую служит основанием для ложного диагноза остеомиелита.

К редким или нетипичным проявлениям болезни Гоше относятся поражение легких, развитие портальной гипертензии и ее осложнений (кровотечения из варикознорасширенных вен пищевода и желудка, асцит), а также появление «гошером» — псевдоопухолей с наиболее частой локализацией в костной ткани.

Поражение легких может протекать как интерстициальный процесс или манифестировать симптомами легочной гипертензии. Патогенез поражения связан с инфильтрацией легочной ткани клетками Гоше, образованием «пробок» из клеток Гоше в легочных капиллярах и другими недостаточно изученными механизмами. Клинические проявления аналогичны таковым при других заболеваниях легких: симптомы дыхательной недостаточности, цианоз, формирование «барабанных пальцев» и «часовых стекол». Прогноз — крайне неблагоприятный, выживаемость больных не превышает 3 лет.

Тип II — возраст начала болезни -1-й год жизни (3 мес.), хотя описана манифистация в виде водянки плода. Болезнь манифистирует гепатоспленомегалией, окуломоторными аномалиями и с 6 мес. прогрессирующей задержкой психомоторного развития. Первым симптомом часто является нарушение глотания и поперхивание. Неврологические симптомы: тризм, билатеральное фиксированное косоглазие, Окуломоторная апраксия, локальная мышечная дистония (ретрофлексия головы), судороги, изменения на ЭЭГ и КТ/МРТ головного мозга, прогрессирующие психомоторные расстройства, потеря ранее приобретенных навыков, прогрессирующая спастичность, гиперрефлексия,, дисфагия, часто осложняющаяся аспирационной пневмонией. Смерть наступает в возрасте до года или в младенчестве (9 мес.-2 года) от апноэ или аспирациолнной пневмонии.

Тип III Возраст начала болезни- раннее детство или второе десятилетие (1 мес-14 лет), характеризуется более медленным прогрессирующим течение и выживают до третьего или четвертого десятилетия.

Манифистирует гепатоспленомегалией и неврологическими симптомами, сходными при типе II, но менее тяжело выраженными.

Основными и ранними неврологическими проявлениями болезни Гоше III типа являются: глазодвигательные расстройства — окуломоторная апраксия (ОМА) и/или косоглазие (страбизм), которые длительное время могут оставаться единственным проявлением заболевания; миоклонии, постепенно нарастающие и переходящие в генерализованные тонико-клонические судороги. Со временем прогрессирует экстрапирамидная ригидность, интеллектуальные нарушения (от незначительных изменений до тяжелой деменции), расстройства письма и речи, диффузная мышечная гипотония сменяется спастичностью. Возможны изменения поведения, эпизоды психоза. У значительной части пациентов отмечено также поражение органов дыхательной системы.

Исключительная вариабельность клинических проявлений и течения болезни Гоше не имеет четкой связи со степенью активности дефектного фермента (глюкоцереброзидазы в лейкоцитах), уровнем накопленного метаболита или особенностями генотипа, что свидетельствует о важной патогенетической роли других, недостаточно изученных факторов. 

Раскрыть информацию
Лабораторная диагностика
  • клинический анализ крови: тромбоцитопения и анемия различной степени выраженности
  • биохимический анализ крови: снижение концентрации липопротеидов, железа, витамина В12, фолиевой кислоты, ионизированного кальция, метаболитов витамина D; повышение активности костной фракции ЩФ, содержания иммуноглобулинов и ферритина на фоне нормального значения общей железосвязывающей способности сыворотки крови (ОЖСС); нарастание активности функциональных печеночных проб максимально до двух норм, причем с превалированием значения аспартатаминотрасферазы (АСТ) над аланинаминотрасферазой (АЛТ). В коагулограмме регистрируют удлинение активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и протромбинового времени (ПВ). 
Раскрыть информацию
Диагностика и лечение

Инструментальное обследование.

Оценка гепатолиенального синдрома в настоящее время включает различные методы визуализации. Ультразвуковое исследование (УЗИ), МРТ и КТ органов брюшной полости позволяют определить исходные размеры органов, визуализировать очаговые поражения, что необходимо для оценки течения заболевания и эффективности его лечения

Для оценки костных поражений при БГ необходимо провести исследование с помощью, по меньшей мере, одного качественного и одного количественного метода лучевой диагностики, которые дают информацию о состоянии, как костной ткани, так и костного мозга.

Качественные методы диагностики костной патологии у пациентов с БГ представлены в виде:

Рентгенография костей скелета используется для выявления и оценки тяжести поражения костно-суставной системы, обнаружения деформаций скелета, переломов и определения толщины коркового слоя костей.

Магнитно-резонансной томографии бедренных костей и тазобедренных суставов — самого надежного метода исследования степени инфильтрации костного мозга и его структурных изменений при болезни Гоше, как во время постановки диагноза, так и при последующем наблюдении за пациентами и оценке эффективности лечения

Количественным методом лучевой диагностики у детей с БГ является остеоденситометрия поясничного отдела позвоночника, которая представляет собой “золотой стандарт” для выявления сниженной минеральной плотности костной ткани (МПКТ).

Морфологическое исследование костного мозга позволяет выявить характерные диагностические элементы — клетки Гоше и одновременно исключить диагноз гемобластоза или лимфомы как причину цитопении и гепатоспленомегалии. Наличие многочисленных клеток Гоше в пунктате и трепанобиоптате костного мозга или биоптате печени является доказательным признаком болезни Гоше. Однако единичные клетки с аналогичной морфологией (Гоше-подобные) могут встречаться при других заболеваниях, сопровождающихся повышенной деструкцией клеток, например при хроническом миелолейкозе и лимфопролиферативных заболеваниях.

Диагноз болезни Гоше следует предположить у пациента с необъяснимой сплено- и гепатомегалией, цитопенией и симптомами поражения костей. Стандартом современной диагностики является биохимический анализ активности кислой E-глюкоцереброзидазы в лейкоцитах крови. Диагноз подтверждается при снижении активности фермента до 30 % и менее от нормального значения. Дополнительным характерным биохимическим маркером служит значительное повышение активности хитотриозидазы в сыворотке крови (фермент, предположительно секретируемый активированными макрофагами, перегруженными неутилизированными липидами, относится к суррогатным маркерам активности болезни Гоше). Верифицировать диагноз можно с помощью молекулярного анализа гена глюкоцереброзидазы: наличие двух мутантных аллелей подтверждает диагноз болезни Гоше.

В настоящее время в РФ диагностика и лечение пациентов с БГ проводятся на трех уровнях: 

1 уровень — муниципальный, где следует заподозрить заболевание и направить на консультацию; 

2 уровень — областной или краевой, где проводится подтверждение или исключение заболевания и диспансерное наблюдение; 

3 уровень – федеральный, где в высокоспециализированном референсном центре, имеющем опыт диагностики и лечения БГ, проводится детальное обследование пациента не реже одного раза в год. На федеральном уровне применяется мультидисциплинарный подход и используется соответствующее техническое оснащение для проведения энзимодиагностики и молекулярно-генетического исследования, решается вопрос о тактике лечения и мониторинга пациента

Ферментная заместительная терапия (ФЗТ) с позиций доказательной медицины является “золотым стандартом” лечения БГ и основана на восполнении дефицитного энзима рекомбинантно синтезированным аналогом человеческой ГЦБ для адекватного расщепления накапливающегося субстрата на глюкозу и церамид.

ФЗТ показана только при БГ 1 и 3 типов. При БГ 2 типа ФЗТ неэффективна и на современном этапе помощь пациентам представлена только в виде паллиативных методов лечения

В связи с гетерогенностью заболевания доза препарата должна подбираться индивидуально, зависит от тяжести проявлений и может повышаться или снижаться в зависимости от успешности достижения терапевтических целей на основании оценки клинических проявлений

Преимуществом ФЗТ является высокой профиль безопасности и эффективности для купирования основных проявлений БГ, а недостатки обусловлены частыми инфузиями, снижающими качество жизни пациентов и отсутствием влияния на неврологическую симптоматику (даже при высоких дозах) в связи с невозможностью проникновения препарата через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) проводится по месту жительства с применением доз от 30-60 ЕД/кг каждые 2 недели. В зависимости от исходной картины каждые 12-24 месяца необходима оценка эффективности лечения до достижения целей лечения, как правило, это занимает 3-5 лет, а после этого необходимо поддерживать достигнутые цели с применением доз ФЗТ, достаточных для предупреждения отложения неутилизированных метаболитов

Лечение БГ после достижения целей терапии с применением поддерживающих доз в мире не разработано. В настоящее время в РФ у взрослых, достигших целей терапии разработана программа поддерживающих доз ФЗТ, которая позволила улучшить качество жизни пациентов.

Заболевание болезнь Гоше входит в программу высокозатратных нозологий (ВЗН).

Больные болезнью Гоше обеспечиваются дорогостоящими лекарственными препаратами за счет средств федерального бюджета.

Перечень лекарственных препаратов для обеспечения по программе «Четырнадцать высокозатратных нозологий» (утвержден распоряжением Правительства РФ от 12.10.2019№ 2406-р (ред. от 23.11.2020).

В данный перечень входят:

-ферментные препараты (велаглюцераза альфа, имиглюцераза, талиглюцераза альфа)

-препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта и нарушений обмена веществ

Финансовое обеспечение расходов на организационные мероприятия, связанные с обеспечением лекарственными препаратами, предназначенными для больных из программы ВЗН отражено в ФЗ от 08.12.2020 № 385 ФЗ о федеральном бюджете на 2021 г. и на плановый период 2022 и 2023 годов (таблица 69).

Приложения:

1. Приказ Минздрава России от 20.12.2012 N 1200 н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при других нарушениях накопления липидов (болезни Гоше» (Зарегистрировано в Минюсте России 07.03.2013 N 27549)

2. Клинические рекомендации «Болезнь Гоше у детей» (редакция 2016 г.)

Раскрыть информацию
Контакты

ПО ВСЕМ ВОПРОСАМ СВЯЗАННЫХ С ДИАГНОСТИКОЙ ОБРАЩАЙТЕСЬ В МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКИЙ НАУЧНЫЙ ЦЕНТР РАМН ПО АДРЕСУ 115478, МОСКВА, МОСКВОРЕЧЬЕ УЛ., Д. 1, ТЕЛ: +74993248772 (РЕГИСТРАТУРА), +74993242004 (ЛАБОРАТОРИЯ НАСЛЕДСТВЕННЫХ БОЛЕЗНЕЙ ОБМЕНА ВЕЩЕСТВ) LABNBO@YANDEX.RU

Раскрыть информацию

Рассказать друзьям:
Образцы жалоб { Все образцы }

Ваши права нарушаются, а министерства не выполняют возложенные на них обязательства?

Алгоритм действий

  • Скачать документ для заполнения
  • Отправить жалобу по указанному адресу
  • В течение 30 дней получить официальный ответ


Zayavlenie_ob_ustranenii_narusheniya_prava_na_obespechenie_lekarstvom.doc
(35 КБ)


Zayavlenie_o_besplatnom_obespechenii_lekarstvom.2.doc
(30 КБ)


Zayavlenie_o_besplatnom_obespechenii_lekarstvom.doc
(26 КБ)
(Скачан: 1 раз)
Решения судов { Все решения }

Решения судов по предоставлению льготных лекарственных препаратов и лечения на территории РФ



Opredelenie_SK_po_kassacionnoj_zhalobe.doc
(82 КБ)


Ob_obespechenii_neobxodimymi_lekarstvami_na_osnovanii_standartov_i_vne_zavisimosti_ot_nix_#U2013_po_resheniyu_vrachebnoj_komissii.doc
(21.5 КБ)


Reshenie_suda_ob_obespechenii_pacienta_nezaregistrirovannym_v_Rossii_preparatom.doc
(30.5 КБ)
Не можете получить нужного лечения?
Пишите и мы постараемся помочь!

Отправить запрос

Не можете получить нужного лечения - звоните, пишите!