Диагноз МПС тип I устанавливается на основании совокупности анамнестических данных, клинических данных, результатов лабораторного исследования (биохимического и молекулярно-генетического анализа).

Основные лабораторные методы подтверждения диагноза МПС I включают определение активности фермента альфа-L-идуронидазы, количественный и качественный анализ ГАГ мочи и молекулярно-генетические исследования гена IDUA. Данные исследования проводятся в специализированных генетических лабораториях.

Рекомендуется целью подтверждения диагноза и установления типа МПС всем пациентам определение ГАГ в моче. Данный тест является одним из первых подтверждающих биохимических тестов для МПС I типа. При количественном анализе выявляют повышение концентрации ГАГ с мочой, при проведении электрофореза ГАГ — повышенную экскрецию дерматансульфата и гепарансульфата с мочой. Эти изменения наблюдаются также при МПС II, VII типов. Уровень ГАГ является возраст-зависимым параметром. Также при легкой форме МПС I концентрация ГАГ в моче может быть лишь незначительно повышена.

Рекомендовано всем пациентам для подтверждения диагноза МПС I определение активности альфа-L-идуронидазы в культуре фибробластов, изолированных лейкоцитов, либо в пятнах крови, высушенных на фильтровальной бумаге

Вариабельность симптомов МПС I вместе с отсутствием осведомленности родителей и врачей о болезни часто приводит к несвоевременной диагностике. Ослабленные формы могут оставаться недиагностированными многие годы. Даже тяжелая форма болезни, как правило, диагностируется через 12–18 мес. после появления первых симптомов. Родители должны обращаться за медицинской помощью при изменениях черт лица ребенка, ограничениях движения суставов, скелетных деформациях, большой окружности головы или частых респираторных инфекциях. Педиатры делают акценты на других характерных проявлениях, таких как кардиомиопатия, рецидивирующие отиты, наличие грыж, поясничного кифоза.

Хорошо известно, что эффективность лечения повышается при ранней диагностике заболевания. Измерение уровня ГАГ в моче является чувствительным, но неспецифическим скрининговым тестом при МПС I. Ложноотрицательные результаты могут быть получены при снижении удельного веса мочи (ниже 1,015 г/мл). Окончательный диагноз МПС I базируется на определении активности фермента α-l-идуронидазы в фибробластах, лейкоцитах, сыворотке или высушенных каплях крови (будет регистрироваться снижение активности). Доступна пренатальная диагностика, предусматривающая либо оценку уровня фермента, либо ДНК-исследование у членов семьи пациента, у которого мутации известны .

Тактика ведения пациентов с МПС I

При лечении пациентов с МПС I крайне важно проводить регулярную оценку состояния здоровья, патогенетическую и поддерживающую терапию, коррекцию осложнений. Из-за сложности и низкой частоты этого заболевания состояние пациентов лучше контролируется многопрофильной командой специалистов. У пациентов с тяжелой формой МПС I такие исследования следует проводить в момент постановки диагноза, затем каждые 1–2 года, а также когда отмечается ускорение роста головы. При подозрении на сообщающуюся гидроцефалию для измерения давления ликвора предпринимают спинномозговую пункцию. Вентрикулоперитонеальное шунтирование успешно уменьшает головную боль, улучшает характер сна, но не меняет клинические проявления заболевания. У пациентов с ослабленными формами МПС I давление спинномозговой жидкости может нарастать медленно в течение многих лет без существенных изменений размеров желудочков головного мозга. Хронические рецидивирующие головные боли и легкое сдавление зрительного нерва в ряде случаев являются единственными признаками повышенного внутричерепного давления

Компрессия спинного мозга в результате цервикальной миопатии не характерна для больных с тяжелой формой МПС I, хотя подвывихи в шейном отделе позвоночника могут вызывать повреждение спинного мозга. Напротив, у пациентов с ослабленными формами МПС I часто развивается сдавление спинного мозга и появляется цервикальная нестабильность

Диагноз обычно не ставится до тех пор, пока не возникнут слабость в нижних конечностях или нарушения походки. Для оценки стабильности шейного отдела позвоночника у больных с тяжелой формой МПС I важно проведение рентгенографических исследований при сгибании и разгибании шеи. У пациентов с признаками зубовидной дисплазии рентгенографию следует повторять каждые 1–2 года и/или перед любой хирургической процедурой, требующей общей анестезии. Пациенты с ослабленными фор- мами МПС I должны проходить МРТ-исследование головного и спинного мозга по крайней мере каждые 2 года.

Любой пациент с МПС I с аномальной походкой, сенсорными изменениями или слабостью в нижних конечностях должен быть проконсультирован неврологом для исключения возможной компрессии спинного мозга. Метод соматосенсорных вызванных потенциалов может быть использован для выявления ранней компрессии спинного мозга, что позволяет определить сроки хирургического вмешательства. Следует отметить, что пациенты с МПС I, которым проводится операция на позвоночнике, подвержены повышенному риску развития осложнений, в том числе инфаркта спинного мозга и нестабильности позвоночника.

Кистевой туннельный синдром часто развивается у пациентов с ослабленными формами МПС I, хотя у большинства из них наблюдаются классические симптомы сдавления нервов даже при тяжелом ущемлении нерва и его повреждении. Для многих пациентов характерны ночные боли, онемение или покалывания, которые могут быть первыми при- знаками заболевания, появляющимися только после резкого снижения скорости нервной проводимости, поэтому исследования проводимости должны проводиться в момент постановки диагноза ослабленных форм МПС I и каждые последующие годы (ежегодно).

нарушения со стороны ЛОР-органов. Даже при отсутствии инфекции дети с тяжелой формой МПС I часто страдают хроническими рецидивирующими ринитами и отитами. У пациентов с ослабленными формами увеличивается частота хронического синусита. Удаление миндалин и аденоидов следует проводить всем пациентам, которые храпят или страдают рецидивирующими ларингитами. Рутинное обследование ЛОР-органов рекомендуется проходить ежегодно

нарушения слуха. Пациенты с тяжелой формой МПС I обычно имеют кондуктивную и нейросенсорную глухоту. Потеря слуха может быть связана с частыми оти- тами. Большинство детей с ослабленными формами слышат, как правило, в диапазоне высоких частот, как и взрослые. Ежегодные аудиологические исследования показаны для всех пациентов с МПС I.

Офтальмологические нарушения. У пациентов с МПС I наблюдается помутнение роговицы, хотя его степень варьирует. В результате помутнения роговицы больные как с тяжелой, так и с ослабленными формами МПС I могут потерять зрение. У пациентов с обоими фенотипами происходит потеря периферического зрения в результате дегенерации сетчатки и развития ночной слепоты из-за наличия дисфункции палочек. При тяжелой форме МПС I, сопровождающейся гидроцефалией, возможно острое развитие слепоты или открытоугольной глаукомы.

Следует помнить, что высокое внутриглазное давление у больных может быть связано с утолщением роговицы, а не с наличием глаукомы. Поэтому пациенты с тяжелой формой МПС I должны ежегодно наблюдаться у офтальмолога. При тяжелых про- явлениях заболевания трансплантацию роговицы не проводят, для коррекции рефракции назначают кор- ректирующие линзы. Трансплантация роговицы по- казана пациентам только с ослабленными формами, что значительно улучшает зрение, хотя помутнение роговицы может развиться и после ее пересадки. При ослабленных формах необходимы ежегодная оценка зрения, измерение внутриглазного давления и офтальмоскопия.

Респираторные нарушения. Все пациенты с МПС I, особенно в тяжелой форме, подвержены риску тяжелой дыхательной недостаточности в результате развития рестриктивного (ограничительного) по- ражения легких, синдрома обструктивного апноэ во сне и/или астмы. Заболевания верхних дыхательных путей могут возникнуть при наличии увеличенного языка, больших миндалин, разрастания аденоидов, сужения трахеи, избыточного отложения ГАГ в тканях дыхательных путей, утолщения голосовых связок. У большинства пациентов с тяжелой формой болезни к 2–3 годам появляются храп и обструктивные заболевания верхних дыхательных путей. Причинами рестриктивного поражения легких являются сочетание скелетных аномалий грудной клетки и позвоночника, суставов и боль снижают путем увеличения пассивного и активного диапазонов движения. При тяжелой форме МПС I эти меры могут стабилизировать функцию суставов.

анестезия. Многие пациенты с МПС I подвергаются существенному риску при использовании анестезии из-за обструкции верхних дыхательных путей. Трудности с интубацией могут стать для них фатальными. Таким больным выполняют процедуры, требующие общего наркоза, только в центрах, имею- щих анестезиологов.

Нестабильность позвоночника, в частности атлантоаксиального сустава, требует тщательного по- зиционирования. Во избежание перерастяжения шеи у всех пациентов должна выполняться рентгеногра- фия. Накопление ГАГ в дыхательных путях существенно ограничивает возможности анестезиологов при ларингоскопии гортани.

стоматологические проявления. Дети с МПС I могут иметь аномалии эмали, часто кариес, фолликулярные кисты и дентальные абсцессы. Пародонтальные абсцессы являются источником боли. Плановую стоматологическую помощь необходимо проводить регулярно 2 раза в год. Анестезия в случае необходимости должна осуществляться в больнице с обяза- тельным участием анестезиолога .

Грыжи. У пациентов с МПС I часто встречаются паховая и пупочная грыжи.

Желудочно-кишечные проявления. Периодические эпизоды диареи могут чередоваться с запорами. Их можно контролировать благодаря изменению пищевого рациона и консервативному использованию слабительных средств. У пациентов с ослабленными форма- ми МПС I также встречаются боли в животе [10].

Лечение:

Патогенетическая терапия.

Ферментозаместительная терапия. Альдуразим (ларонидаза или рекомбинантная человеческая α-l- идуронидаза корпорации «Genzyme») применяют в патогенетической терапии. Рекомендовано проведение ФЗТ всем пациентам с установленным диагнозом МПС I с целью замедления прогрессирования заболевания, уменьшения размеров печени и селезенки, улучшения функции сердца, снижения уровня экскретируемых ГАГ.

Препаратом для ФЗТ является ларонидаза. В 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы. Это рекомбинантная форма человеческой альфа-L-идуронидазы, производимая с использованием технологии рекомбинантной ДНК в клеточной культуре китайских хомячков. ФЗТ предназначена для восстановления уровня ферментной активности, достаточного для гидролиза накопленных ГАГ и для предотвращения их дальнейшего накопления. После введения ларонидаза быстро выводится из системного кровотока и поглощается клетками, поступая в их лизосомы через маннозо-6-фосфатные рецепторы. Рекомендованный режим дозирования: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии.

Следует обращать внимание на соблюдение интервалов между инфузиями и недопустимость перерывов в терапии, т.к. нарушение режима лечения сопровождается потенциальным риском ухудшения состояния пациента и прогрессирования симптомов МПС I.

Инициация ФЗТ пациентам старше 18 лет позволяет уменьшить размеры печени и селезенки и экскреции ГАГ, влияние на состояние других систем органов не значительно.

Благодаря ферментозаместительной терапии мы располагаем эффективными методами лечения пациентов с МПС I. Они наиболее показаны в ранней стадии заболевания – до необратимых изменений. Крайне важны своевременное распознавание плеяды клинических симптомов заболеваний, направление больных детей к специалистам междисциплинарного центра, имеющих опыт оказания помощи пациентам с лизосомными болезнями накопления.

Каждый ребенок с МПС I может иметь клинические проявления, отличающиеся от картины у других детей, поэтому не существует единого вмешательства или управления стратегией оказания помощи. Варианты лечения должны разрабатываться в каждом случае индивидуально, в том числе в зависимости от возраста ребенка при постановке диагноза, тяжести заболевания, степени и типа клинической вовлеченности. Систематическая оценка состояния здоровья улучшает качество жизни детей с МПС I и членов их семей.

Приложения:

1.Приказ минздрава России от 29.12.2018 N 951 н «Об утверждении стандарта первичной медико-санитарной помощи детям при мукополисахаридоз I типа (ферментная заместительная терапия) Зарегистрировано в Минюсте России 31.10.20198 N 52586)

2.Приказ минздрава России от 11.10.2018 N 695 н „Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридоз I типа (ферментная заместительная терапия) Зарегистрировано в Минюсте России 31.10.2018 N 52585)

3.Приказ минздрава России от 11.10. 2018 N 696 н “Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи детям при мукополисахаридоз I типа (диагностика и инициация ферментной заместительной терапия) Зарегистрировано в Минюсте России 31.10.2018 N 52588)

4. Приказ Минздрава России от 10.11.2020 N 1208 н „Об утверждении стандарта медицинской помощи взрослым при мукополисахаридоз I типа Зарегистрировано в Минюсте России 08.02.2021 N 62426)

5.Клинические рекомендации мукополисахаридоз тип I, взрослые (редакция 2019г.)

6.Клинические рекомендации мукополисахаридоз тип I у детей (редакция 2016г.)